Titlen ni koner er underdrevet – der var nogen, der havde mange flere!
Charlie og Amita fik ideen til at se på indavlskoefficienter, da Millie lettere opstemt indfandt sig.Millie havde fortalt Alan om Calabi Yau mangfoldigheder i forbindelse med strengteori. Det vil jeg ikke komme ind på – men Alans bemærkning om, at strengteori handler om good vibrations som dengang i 70’erne, var da helt på sin plads i betragtning af den løftede stemning…
Indavlskoefficienter og Wrights ligning.
Sewall Wright, (1889-1988), genetiker på University of Chicago, var sammen med R. Fisher og J.B.S.Haldane ophavsmand til teorien om ændringer af genhyppighed under selektion. Desuden indførte han begrebet tilfældig genetisk drift, som er teorien om, hvordan genhyppigheden ændrer sig under mutationer, i.e., tilfældige ændringer, som ikke skyldes selektion.
Her handlede det om hans studier af indavl og kvantificering af indavl: Er det for eksempel værre at være datter af to halvsøskende, end af en fætter og kusine?
Hvis der kun er en fælles forfar er indavlskoefficienten er ifølge Wrights formel,
Fx=(1/2)^{n1+n2+1}
hvor n1 er afstanden (antal generationer) fra moderen til den fælles forfar og n2 er afstanden fra faderen.
Er forældrene halvsøskende, har de f.eks. fælles far, og n1=n2=1, så koefficienten bliver (1/2)^3=1/8.
Hvis forældrene er fætter og kusine, har de både fælles bedstemor og bedstefar, og så lægger man de to koefficienter sammen. For bedstemor får vi n1=n2=2, og det samme for bedstefar, så vi får (1/2)^5+(1/2)^5=1/16.
For det lige nu sørgeligt aktuelle tilfælde i Østrig, hvor børnene har samme far og morfar, er n1=1 og n2=0, så vi får (1/2)^2=1/4.
Har de fælles forfædre også fælles forfædre (og her kan man jo tænke på kvæg eller hunde i stedet for mennesker, hvis man synes, det begynder at blive lidt ubehageligt) skal man for hver forfader y udregne
Fx=(1/2)^{n1+n2+1}(1+Fy)
hvor Fy er indavlskoefficienten for forfaderen y.
Indavlskoefficienten udtrykker sandsynligheden for, at et tilfældigt locus (sted) er homozygot med begge alleller fra samme allel hos en fælles forfar. (Identical by descent)
Et locus består af en allel fra faderen og en fra moderen: Hvis far er Aa og mor er Aa, kan barnet blive Aa med sandsynlighed 1/2, AA med sandsynlighed 1/4 og aa med sandsynlighed 1/4. Og AA samt aa er homozygote (“samme allel fra far som fra mor”). Det kan udmærket ske, uden begge kommer fra samme forfar.
Lad os tage eksemplet hvor far og mor er halvsøskende. Hvis deres fælles far er Aa, vil far have fået farfars a med sandsynlighed 1/2, og mor vil have fået a fra morfar (=farfar) med sandsynlighed 1/2. Hvis både far og mor har fået dette a, er barnet med sandsynlighed 1/4 altså aa. Hvor det er netop dette a, der indgår. Samlet er sandsynligheden for, at barnet er homozygot med netop dette a
P(barn=aa)=P(barn=aa| far = ?a og mor = ?a)P(far=?a)P(mor=?a)= 1/4 *1/2 *1/2= 1/16.
Men barnet kunne jo også være homozygot med bedstefars A, så ialt er sandsynligheden for, at denne tilfældige allel er homozygot med samme bid fra bedstefar
1/16 + 1/16= 1/8
og det er indavlskoefficienten.
Indavlskoefficienten siger noget om, hvor mange flere, der bliver af de homozygote, end forventet.
Man kan også beskrive indavlskoefficienten i en befolkning som
1-O(f(Aa))/E(f(Aa))
hvor O(f(Aa) er den observerede frekvens af Aa, og E(f(Aa)) er den forventede.
I den generelle befolkning regner man med, den er ca. 0,03. Det skal man bruge i retsgenetik, hvor man f.eks. skal sige, at det er så meget mere sandsynligt, at denne person er far til barnet (eller skyldig i en forbrydelse), end en hvilken som helst anden person. Det kræver, at man ved, hvordan fordelingen af genotyperne (Aa, AA og aa er genotyper) er i den generelle befolkning, og der er altså lidt flere homozygote, end der skulle være, hvis man slet ikke havde indavl.
Hvis man har en stor nok ( faktisk uendelig, men lad os sige stor nok…) befolkning fuldstændig uden indavl og uden mutation, siger Hardy Weinberg princippet, at frekvensen af genotyperne vil være konstant fra generation til generation. Efter en enkelt generation og fremover. Mere præcist:
Lad os sige, der findes N alleller ialt, og at pN er A’er, mens qN er a, så er p+q=1, og der vil i næste generation være p^2M personer med AA, q^2M med aa og 2pqM med Aa, hvis der er M individer i næste generation. (p og q er frekvenserne af A og a). Man kan tænke på, at et individ får to alleller tilfældigt valgt og uafhængigt af hinanden. Sandsynligheden for at det ene allel bliver a, er q. Sandsynligheden for, at det ene bliver A, er p. Det giver sandsynlighed p^2 for at blive AA, q^2 for at blive aa og 2pq for at blive Aa eller aA, hvilket er samme genotype.
I en indavlet befolkning bliver der altså flere homozygote. Det er uheldigt, især for visse arvelige sygdomme. Lad os sige, man bliver syg, hvis man har aa. Hvis man er Aa (eller AA), træder sygdommen ikke igennem, fordi a er recessivt og A er dominant. Så der bliver flere syge i en indavlet befolkning.
Eksempler på sygdomme, som er knyttet til en recessiv allel er cystisk fibrose og PKU (PhenylKetonUri), som er det, man tester spædbørn for meget tidligt ved en blodprøve.
Omvendt kan effekten over lang tid blive, at sygdommen svarende til aa udryddes. Hvis ikke personer med aa kan få børn, overlever a kun i Aa, og dem bliver der færre af i en indavlet befolkning.
I The effect of reproductive compensation on recessive disorders within consanguineous human populations
A D J Overall, M Ahmad and R A Nichols, Heredity, Juni 2002, ser de på effekten af, at børn med aa erstattes, i.e., at forældrene får endnu et barn for at kompensere for det syge eller døde barn. Det vil holde frekvensen af aa oppe, idet forældre med Aa får flere børn.
På Google Books kan man læse i Consanguinity, Inbreeding and Genetic drift in Italy, Luigi Luca Cavalli-Sforza, Antonio Moroni. Man har kunnet bruge vatikanets optegnelser over ægteskaber i en region i Norditalien til at beregne indavlskoefficienter (forudsat, at børnenes forældre er dem, der er gift med hinanden). Det sammenlignes så med diverse optegnelser over sygdomme og med blodtypefordeling etc.